В представленном докладе будет рассмотрен подход, который называется системно-биологическое/фармакологическое моделирование (соответствующие англоязычные термины - «systems biology modeling», «systems pharmacology modeling»). Будут рассмотрены основные принципы построения и верификации математических моделей, разработанных в рамках данного подхода. Отличительной особенностью такого рода моделей является их способность интегрировать различные типы экспериментальных (in vitro, in vivo, ex vivo) и клинических данных. Эта интеграция происходит за счет последовательной идентификации параметров модели на разных уровнях организации рассматриваемой биологической системы:
(i) внутриклеточный (метаболические, сигнальные и генно-регуляторные пути)
(ii) клеточный (пути клеточной динамики),
(iii) организменный (клинически измеряемые характеристики).
Применение такого рода математических моделей к решению различных задач, возникающих в процессе разработки новых лекарственных препаратов, будет проиллюстрировано на примерах. Построение и верификация математической модели астмы средней степени тяжести будет рассмотрена в деталях. Модель была построена на основе имеющихся in vitro, in vivo и клинических данных и состоит из следующих блоков:
(1) модель клеточной динамики эозинофилов (ЭО), описывающая их созревание, миграцию, активацию и смерть,
(2) детальная биохимическая модель 5-липоксигеназы,
(3) модель пути биосинтеза лейкотриенов в лейкоцитах,
(4) биофизическая модель бронхоконстрикции, и
(5) фармакокинетическая модель Zileuton и его воздействия на 5-липоксигеназу.
Эта модель была применена для (А) выявления механизмов, лежащих в основе объяснения сложной дозо-временной зависимости клинически измеряемой характеристики (FEV1 - объем воздуха, выдыхаемого пациентом за 1 секунду) от режима дозирования, полученной в процессе клинических испытаний препарата Zileuton и (Б) оптимизации фармакокинетических и фармакодинамических свойств, определение оптимальных доз и режимов дозирования нового разрабатываемого противоастматического препарата.